在德川幕府统治下的18世纪初，日本深受“赤面疱疮”这一致命疾病的困扰。此病专选男性发作，治疗难度极大，致使众多男性死亡，加重了社会上的性别比例失调问题。身处困境的东京江户城里，家道衰落的水野家族中，年轻的小姓武士佑之（由二宫和也扮演），与青梅竹马的阿信（堀北真希饰）分手后，决然加入到大奥服役。由于男性的稀少，大奥成了美少年聚集的地方。这群青年为争取权位或赢得将军青睐而在明争暗斗之中丝毫不输气力。新任将军吉宗公（柴咲コウ饰）的到来，则引起了宫廷里的诸多波澜。