在第二季中，汤姆·莱利饰演的达芬奇为解救陷入萨帕兹家族背叛阴谋的佛罗伦城以及重伤的洛伦佐，决心接受身心的最大挑战来抵挡罗马军队的进攻。与此同时，美第奇家族面临前所未有的新危机；而达芬奇依然致力于寻找《叶之书》，解开母亲的秘密。不久后，达芬奇意识到即将到来的任务既危险又可能超越了对抗西斯教皇的艰难程度。此次冒险将引领他踏上远行之路，并促使他对世界的看法和个人过去进行深刻的反。