《大西南剿匪记》源自真实的史实，根据毛泽东特赦贵州布依族女性匪首程莲珍的故事改编而成。剧中描述了1950年全国各地陆续解放之时，贵州省黔东南地区仍有土匪盘踞，扰乱百姓安宁的情形；其中尤为引人注目的是以绰号“郑幺妹”的女子为首的一个盗贼集团，他们反抗新生的政府政权，并无情地杀害无力自卫者。接着，大军云集，在川贵两地展开大规模清剿行动，大多数土匪被击溃，“郑幺妹”则幸运逃走但终被抓捕。经过上级批准，“郑幺妹”获得了特殊宽恕机会，内心充满感恩之心，誓言洗心革面重新做人。尽管数次劝降未果，她还是尽力促使剩余散匪投诚，并亲率士兵深入山林搜捕残余敌人直到完全肃清黔东南境内的叛乱分子，从而实现了功过平衡再度获得自由。