居住在加州某镇的美好少女苏珊·墨菲（配音为瑞茜·威瑟斯彭Reese Witherspoon），即将和心爱的情人德里克·迪尔特（配音为保罗·路德Paul Rudd）举行婚礼。但在关键时刻到来之前，一次意外发生：一颗陨石击中了她头部。随后，苏珊闪耀着光芒，变成了一位身材魁梧、长有银色长发的大怪物。这次变化使人们纷纷避开她，并迅速遭到一群穿着整齐、技艺高超的陌生人的抓捕并关押起来。美国军方将其带到一个名为“区域52”的秘密基地内，成为一系列非同寻常物种的研究对象—它们来自世界各地。与此同时，一艘承载黑暗能量的不明飞行物正急速接近地球，内部载有一群企图统治全球的外星族群加莱克萨哈（配音为瑞恩·威尔森Rainn Wilson）。这个臭名昭著的人物声称要对地球进行毁灭性的攻击。虽然人类已经开始抵抗，但他们的武器无力对抗加莱克萨哈的力量。现在看来，唯一的希望寄托于苏珊及其怪兽伙伴们能否扭转局势保护自己的家乡免受灾难侵袭。