在明朝晚期，因为皇帝昏庸无力，本来用来保护国家安全且多次取得战绩的锦衣卫竟成了恶势力的刺客工具，令人畏惧。曾历经断足之苦，怀揣夺嫡野心的庆亲王（扮演者洪金宝）虽已远离京城多年，但他的雄图伟业从未停止过追求，并偷偷联络到得力干将贾精忠（扮演者罗家英），二人密谋卷土重来的策略。贾精忠在国内掀起腥风血雨，对所有抵抗的人都施以极刑。负责押运国宝玉玺任务中的一名锦衣卫首领青龙（扮演者甄子丹）不幸揭穿了贾精忠的真实面目，在逃亡途中受重伤；为了正义得以延续，他决定加入一支称为正道镖局的队伍。在这片广袤的沙漠之中，青龙获得了两位重要盟友的支持：镖师之女乔花（扮演者赵薇）、来自鹰派联盟的老大大漠判官（扮演者吴尊），三人合力设计对抗庆亲王及贾精忠的叛乱计画，同时迎接一名拥有致命武术技能的女孩加盟——那就是之前效命于庆亲王旗下现已转性复仇的义姐脱脱（扮演者徐子珊），此时她的目标是对准青龙展开追击并将他除去。