故事接续自《人类清除计划3》，阿德拉离开了毒品集团，并偕同丈夫胡安移居至美国得克萨斯州生活；与此同时，胡安接受了塔克大家庭牧场的工作邀约在那里劳作。不过，塔克一族的老大卡赖布对于胡安十分赏识，这使得他的独子狄倫感到不满和妒忌。然而在每一年一轮回的人口清缴之夜之后的第一个黎明，一个隐秘组织策划着继续进行暴力行径，从而引发了全美的动乱局势。此次事件波及到不仅包括狄倫之妻及其妹，连带整个塔克一家亦没有逃脱追杀的命运。于是他们被迫团结起来，在墨西哥边境仅有短短六小时内可以合法穿越无人区的情况下展开了生死逃亡之旅以期寻获庇护之地。