此事件发生于清廷摇晃时期。为了拯救深爱的女儿（由朱亚娜扮演），静王（徐连升饰演）求助了一位名叫喜来乐的地方医生（李保田饰）。令人意外的是，尽管朝廷首级御医王天和（杜雨露饰）认为公主无救治希望，但这平日里远离尘嚣的人竟然在生命的十字路口上救助了她一次。原本计划退隐且不愿卷入宫廷争斗的他因静王府筹划而终留居京城并带着全家人及“一笑堂”。自此这位一贯孤立的王大夫开始与喜来乐产生激烈矛盾，频繁设计暗地诽谤攻击对方。但幸运总是偏爱上喜来乐，即使面临诸多危险困局，他也能寻得解决办法利用自己研发的独特药物逐步赢得了‘神医’的美誉。为了让喜来乐在北京站稳脚跟，保持生活稳定，静王特意给他带来前缘伴侣——寡妇赛西施（沈傲君饰）、以及她的餐厅“食为天”，并将这家店铺位置置于其自家诊所以邻接状态设置。“笑夫人”（梁丽饰）则因为性情暴烈愈发焦躁。随着喜来乐名声渐广得到皇上认可时王大夫也越来越迫切想除掉他。对于这样一门势微薄的家庭未来走向又该如何呢。