故事发生在明中叶时期。锦衣卫杨傲（由彭敬慈扮演）和御医李鹤龄（黄志忠饰演），原本同为师兄弟。因杨傲对师兄未婚妻霓裳（吕一饰）有所钟情，便故意陷害师兄致死，指控其谋杀慧妃。出于解救李鹤龄的目的，霓裳无奈之下与其结成了连理。迫于形势，李鹤龄不得不逃离京城前往山西省晋城府的原仓县生活，在那里开起一间药店自给自足。多年后的一个神秘事件促使他又遇到了当地的知县刘福星（张卫健饰）。通过双方的合作处理了一些悬而未决的案件，尤其是在一起命案侦查的过程中，发现了杨傲下属的情人范泰（房振华饰）所提供的线索揭露了当年杨傲针对他的罪行详情。于是，李鹤龄入朝申诉冤情得到了前任女友霓裳的声援；然而，杨傲则勃然大怒将其残忍杀害作为回应。终在刘福星的协助下，他们联手除掉了这毒瘤，并谢绝了首席御医之位的选择，再度踏上了新的探险之旅。