在唐朝鼎盛之时，各国使臣云集于长安，欣赏着皇家举行的国际蹴鞠表演以示国家安宁繁荣之际，龙门客栈内同样忙碌非凡：女店主铁掌柜（黄奕扮演）利用蹴鞠比赛减少员工薪资；机智盘算的钱师傅（孙兴饰）在马房中暗中窃取财物；正义凛然的芙蓉姐（应采儿饰）再度陷入纠纷；处理酒店日常事务的小白糖（邱胜翊饰）误打误撞加入了盗圣竞赛，并在游戏中夺得了孙午饭（何炅饰）手上的盗圣徽章。此时，天子听取了外邦使节的要求，指派长跑健将携带神火穿越被妖魔占领之地。追求成为玄奘大师信徒的唐三句（徐峥饰）正寻觅志同道合之人共赴讲经之路，而失去记忆且暂忘自我身份的孙午饭和怀揣舞者梦愿的服务生朱八姐（谢娜饰）先后成为其同伴。他们怀着各自的心事携手启程往西旅行。龙门客栈突发大火不但扭转了护送圣火的任务走向，还激励全店人员展开一场满载不确定性的远征西方的伟大冒险。